可能治疗多种癌症！抗癌新靶点登《细胞》，临床试验已开展

2024-04-29

免疫疗法细胞疗法临床研究

▎药明康德内容团队编辑免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）已经成为一种革命性的肿瘤免疫疗法，在多种癌症类型中展现出持久的临床应答。然而，目前的ICB治疗仅使少数癌症患者受益，仍有大量患者对现有免疫治疗应答不佳。其中一个重要原因，便与I型主要组织相容性复合物（MHC-I）相关。MHC-I就像是细胞的展示窗口，它们可以与细胞内的抗原肽结合，并将这些肽段递呈到细胞表面。这样，杀伤性T细胞通过识别这些抗原肽，就能读懂细胞内部的健康状态，并消灭那些癌变的异常细胞。相关文献报道，由于DNA突变、RNA下调、表观遗传沉默等因素，在超过65%的肿瘤中，MHC-I分子表达缺失了。抗原递呈存在缺陷的肿瘤无法被T细胞识别、破坏，这些“冷肿瘤”也成为肿瘤免疫治疗的一大难点。有趣的是，我们的免疫系统其实存在对付MHC-I缺失的机制：在体内巡逻的自然杀伤（NK）细胞可以识别并且攻击由于病毒感染等原因而缺少MHC-I的细胞。然而，目前癌症免疫学中面临的一个主要难题是：为什么具有MHC-I缺陷的肿瘤却不能被NK细胞杀死呢？图片来源：123RF现在，来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队找到了答案。研究团队在《细胞》（Cell）杂志的最新论文中发现：（1）IGSF8在肿瘤中的表达和MHC-I表达在多种癌症中呈现相反或者互补的关系。（2）IGSF8可以通过结合NK细胞上的MHC-I受体（人与小鼠的NK细胞受体分别为KIR3DL2和Klra9），替代MHC-I分子在肿瘤细胞上抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。在肿瘤细胞上敲除IGSF8，可以提升NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。（3）寻百会团队利用公司的STEAD AI平台从头设计了针对人和鼠IGSF8都具有高亲和力的抗体IGSF8.06。该抗体可以阻断IGSF8与NK受体的相互作用。（4）IGSF8.06抗体还可以增强NK细胞对不同种癌细胞的杀伤，而且IGSF8.06抗体与PD1抗体的联用具有显著的协同效应。寻百会生物的联合创始人肖腾飞博士与刘小乐博士（Xiaole Shirley Liu）以及首席信息官胡熙浩博士为论文共同通讯作者。IGSF8是免疫球蛋白超家族中EWI亚家族的一员。在筛选出IGSF8之后，为了进一步明确IGSF8在肿瘤免疫逃逸中的作用，研究团队通过一系列体外细胞实验发现，肿瘤细胞表面的IGSF8可以通过抑制NK细胞脱颗粒（degranulation）进而逃避NK细胞介导的细胞毒性。在不同类型的肿瘤细胞系中，IGSF8的缺失促进了NK细胞的杀伤作用，表明IGSF8在不同癌症中具有广泛抑制功能；在随后的小鼠荷瘤实验中，研究团队进一步验证敲除IGSF8可以显著抑制肿瘤的生长，表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。接下来，研究团队发现KIR3DL2的缺失会降低IGSF8与NK细胞的结合能力。随后的实验也证实，IGSF8和人类NK细胞上的KIR3DL2受体存在特定的相互作用，这种相互作用抑制了NK细胞介导的细胞毒性。与此类似，Klra9是小鼠NK细胞的IGSF8受体，其与KIR3DL2在对NK细胞的调控中发挥着保守功能。研究团队还采用生物信息学分析与实验相结合的方式，证实了IGSF8主要在神经元组织中表达，它的敲除并不影响正常细胞的存活。生物信息学数据显示，IGSF8的过表达也与许多肿瘤细胞的低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床预后相关。基于对IGSF8-KIR3DL2免疫检查点信号轴的发现，寻百会团队利用公司的STEAD AI平台从头设计了针对人和鼠IGSF8都具有具有高亲和力的单克隆抗体IGSF8.06。通过多个小鼠肿瘤模型实验，研究人员验证了IGSF8.06抗体可以阻断IGSF8与NK受体KIR3DL2的相互作用，从而增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。▲IGSF8.06抗体促进NK细胞体外对肿瘤细胞杀伤（图片来源：参考资料[1]）▲IGSF8.06抗体与PD1抗体的联用治疗荷瘤小鼠（图片来源：参考资料[1]）最后，研究团队进一步评估了IGSF8.06抗体与PD1抗体联合治疗黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌等不同肿瘤模型的效果。结果在所有的肿瘤模型中，两种抗体联用的治疗效果均超过了IGSF8.06单一疗法，展现出显著的协同效应。RNA-seq分析还表明，IGSF8.06治疗增加了NK细胞介导的细胞毒性、抗原加工和递呈、细胞黏附分子以及T细胞信号转导。▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）综上所述，IGSF8作为一个全新的免疫检查点，能够抑制NK细胞的细胞毒性，可以成为一个抑制肿瘤免疫逃逸的新靶点。针对IGSF8的单克隆抗体，无论是单独使用或与PD1抗体联合应用，在多个小鼠肿瘤模型中都显示出不错的治疗效果。目前，IGSF8（GV20-0251）抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA的IND许可，正处于1期临床研究阶段。▲从左至右依次为GV20联合创始人肖腾飞博士、刘小乐博士以及首席信息官胡熙浩博士（图片来源：研究团队供图）寻百会生物在刚刚结束的美国癌症研究协会（AACR）年会上做了口头汇报。该公司的首席执行官刘小乐博士在会上谈道：“GV20-0251是首个进入临床研究的针对AI预测的靶点和AI设计的抗体，它可能为实体瘤患者带来显著益处。IGSF8单抗（GV20-0251）治疗肿瘤的临床试验在剂量递增阶段进展顺利，并期待在今年下半年进入单药队列扩展和与PD1抗体联用的临床研究。”参考资料：[1] Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.039本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。